www.mnd.pl
facebook profile

Problem rodzinnego SLA
Dodano 13 Październik 2009

Podstawowe informacje na temat dziedziczenia

Każdy z nas ma w swoich komórkach specyficzny kod genetyczny w postaci DNA. Zawiera on wszystkie informacje o naszym organizmie - nie tylko o cechach takich jak kolor skóry czy włosów, lecz także o budowie wszystkich enzymów, hormonów, o całej fizjologii i wszystkich procesach biochemicznych, które w nas zachodzą. Wszyscy mamy w sobie połowę DNA od matki (z komórki jajowej) i połowę od ojca (z plemnika). Dlatego też jesteśmy do naszych rodziców mniej lub bardziej podobni. Dziedziczenie, czyli przekazywanie potomstwu informacji genetycznej, to skomplikowany proces i bardzo często zależy od przypadku. To, jakie cechy ujawnią się u dziecka z genów matki, a które z ojca jest w dużej mierze losowe, mimo, że podlega pewnym uporządkowanym genetycznym zasadom. Niestety oprócz kształtu nosa lub wzrostu od rodziców można odziedziczyć również choroby... [1]


FALS a odkrycie z 1993 roku

Przeszło 10 lat temu grupa amerykańskich naukowców z Danielem Rosenem na czele udowodniła związek mutacji w pewnym genie z występowaniem rodzinnego typu SLA. Odkrycie to nie tylko ujawniło najczęstszego sprawcę FALS tj. zmutowany gen SOD-1, ale umożliwiło w pewnym zakresie poznanie patogenezy choroby. Gen jest fragmentem DNA odpowiedzialnym za dziedziczenie danej cechy np. gen odpowiedzialny za zielony kolor oczu lub produkcję hormonu wzrostu itd. Szerzej zostało to omówione w poradniku (poradnik_wer_internet).

Naukowcy u chorych na FALS odkryli mutację w genie, który odpowiada za powstawanie w naszym organizmie enzymu, potrzebnego do usuwania z komórek substancji szkodliwych, związanych z przemianą materii - wolnych rodników (więcej informacji: Wolne_rodniki). Enzym ten fachowo nazywa się cytozolową Cu/Zn zależną dysmutazą nadtlenkową - na całe szczęście częściej stosuje się, użyty już przeze mnie powyżej skrót - SOD-1. Szacuje się, że około 25% przypadków rodzinnego stwardnienia bocznego zanikowego, ma swoje podłoże w mutacji tego właśnie genu. Rosen i współautorzy w 1993 roku odkryli 11 różnych mutacji genu SOD-1 w 13 rodzinach chorujących na FALS. Aktualnie opisano ponad 100 różnych rodzajów mutacji genu SOD-1, ale nie wiadomo, czy wszystkie odpowiadają za powstanie SLA. Od rodzaju mutacji może zależeć np. wiek zachorowania, objawy dominujące, przebieg choroby i co się z tym wiąże, długość przeżycia. Najczęstszą mutacją SOD-1 jest mutacja oznaczona AV4, która niestety odpowiada za cięższą formę choroby. Kolejną jest D90A, występująca głównie w krajach skandynawskich, która powoduje łagodny przebieg SLA (średni czas przeżycia ok. 11 lat). [1-4]



Jak mutacja SOD-1 wpływa na pojawienie się choroby?

Nasuwać by się mógł od razu prosty mechanizm - mutacja w SOD-1 powoduje wyłączenie enzymu, a więc zaburza detoksykację - oczyszczanie komórek, w tym przypadku motoneuronów i na skutek nagromadzenia się szkodliwych substancji następuje ich uszkodzenie i utrata funkcji. Jak wiemy motoneurony są to specjalne komórki nerwowe, które łączą rdzeń kręgowy i mózg z mięśniami, umożliwiając ich skurcz. Kiedy następuje ich uszkodzenie, niemożliwy staje się skurcz mięśni szkieletowych, a więc poruszanie się oraz co gorsza mięśni oddechowych, odpowiedzialnych za oddychanie. Taki mechanizm doskonale tłumaczy więc, w jaki sposób mogłoby rozwijać się stwardnienie boczne zanikowe. Badania naukowców udowodniły niestety, że w przypadku mutacji SOD-1 problem jest bardziej złożony. U myszy całkowicie pozbawionej genu SOD-1 wcale nie występują objawy SLA. Chociaż zaobserwowano przyspieszenie naturalnego procesu utraty masy mięśniowej związanej ze starzeniem się (sarkopenia- www.gp.viamedica.pl) i skrócenie czasu życia. To wskazywałoby, że nie sama utrata funkcji enzymu powoduje SLA, ale, że mutacja zmienia jego działanie, przez co staje się chorobotwórczy.

Udowodniono, że mutacja prowadzi to syntezy toksycznej formy enzymu SOD-1, który kumuluje się w motoneuronach w postaci wielocząsteczkowych tworów i je uszkadza. Potwierdziły to badania autopsyjne motoneuronów osób zmarłych na SLA, jak również badania na myszach, którym wszczepiono wadliwy gen i wystąpiły u nich objawy choroby. Odkrycie to pozwoliło na rozpoczęcie badań nad możliwościami terapii FALS, spowodowanego mutacją genu SOD-1. Testowanych jest wiele związków chemicznych, które miały zahamować gromadzenie się toksycznych cząsteczek enzymu w komórkach. Według naukowców, wyniki badań nad niektórymi związkami są na tyle obiecujące, że szukają oni do współpracy firm farmaceutycznych, które pomogłyby w stworzeniu leku na FALS. [1-4]



Inne mutacje…

Mimo to, że mutacja genu kodującego enzym SOD-1 odpowiada jedynie za stosunkowo niewielki procent przypadków rodzinnego SLA, jest to najczęstsza aktualnie znana przyczyna tej choroby. Naukowcy szukają więc przyczyny pozostałej większości przypadków FALS.

Niedawno wykryto w genomie chorych na SLA mutację w genie TARDBP, który koduje powstawanie białka TDP-43. Wykazano agregaty białkowe wadliwego TDP-43 w komórkach chorych zarówno na sporadyczną jak i rodzinną formę choroby. Zwróciło to uwagę na powiązanie tego białka z patogenezą SLA. Proteina TDP-43 jest tym bardziej podejrzana, jako potencjalny sprawca stwardnienia bocznego zanikowego, ponieważ nieprawidłowa synteza i kumulowanie się jej uszkodzonej formy w komórkach są również związane z występowaniem innej patologii układu nerwowego - zwyrodnieniem płatów czołowo-skroniowch zwanym demencją czołowo-skroniową. Według statystyk, do których dotarłam, demencja skroniowo-czołowa występuje równocześnie z SLA u 15% chorych. Jej objawy są zależne od tego, która część mózgu ulega większej degeneracji. Najczęściej są to: utrata kontroli nad emocjami, zaburzenia osobowości i mowy (afazja). Patomechanizm, na drodze którego dochodzi do uszkodzenia komórek w przypadku mutacji genu TARDBP, jest podobny do w opisanego już przeze mnie w przypadku mutacji SOD-1. Uszkodzone białko gromadzi się w komórkach nerwowych - w przypadku SLA motoneuronach, powodując stopniową ich degenerację i rozwój choroby. Według naukowców z CNDR (Center for Neurodegenerative Disease Research) mutacja w genie TARDBP wstępuje u ok. 2-6% chorych na FALS, a co więcej u tych chorych nie występuje jednocześnie mutacja SOD-1. Świadczy to o niezależnym występowaniu tych dwóch genetycznych przyczyn choroby. [5-7]

W 2001 roku wykryto gen również związany z wystąpieniem SLA, zwany alsin lub ALS2. Jego mutacje odpowiadają za wystąpienie choroby w wieku młodzieńczym, z powoli postępującymi objawami. Odkryto 9 różnych mutacji tego genu, które prowadzą do utraty funkcji białkowego produktu genu - ALS2. Białko to, według naukowców, odgrywa pewną rolę w transporcie komórkowym. Młodzieńcza forma FALS z mutacją ALS2 charakteryzuje się powolną progresją i narastaniem objawów, które są zależne od rodzaju mutacji. [8]

„Najświeższym” odkryciem naukowców jest mutacja w genie ALS6, który odpowiada za syntezę białka FUS (fused-in-sarcoma*). Dwie niezależne grupy badawcze zidentyfikowały tę mutację wśród chorych w USA i Kanadzie oraz w Wielkiej Brytanii i Australii. Naukowcy uważają, że jest ona przyczyną od 3 do 5% przypadków rodzinnego SLA. Białko FUS odpowiada za procesy naprawcze DNA oraz odgrywa rolę w regulacji syntezy białek w komórkach. W normalnym stanie FUS występuje w jądrze komórkowym w postaci pojedynczych cząsteczek. Zmutowana forma FUS natomiast kumuluje się w postaci agregatów wielocząsteczkowych w cytoplazmie komórki. To zjawisko jest uważane za przyczynę degradacji motoneuronów w SLA. [9-10] Interesujący wydaje się fakt, że mechanizm niszczenia neuronów jest także podobny do opisanych już wcześniej przy mutacjach SOD-1 i TDP-43. Wyciągając wnioski z tego przeglądu badań naukowych nad genetyką SLA, można by stwierdzić że najczęstszym dotychczas poznanym patomechanizmem rodzinnego SLA jest nabieranie właściwości neurotoksycznych przez pewne białka na skutek mutacji. Jest to cecha, która łączy opisane przeze mnie najczęstsze, dotychczas zidentyfikowane mutacje u chorych na FALS.

Badania naukowców nad genetycznymi przyczynami stwardnienia bocznego zanikowego mimo, że prowadzone od wielu lat, mają, tak jak sama choroba, jeszcze wiele niewiadomych. Jest to spowodowane wieloma czynnikami m.in. heterogennością choroby i brakiem dostatecznej wiedzy na jej temat, mnogością genów, które mogłyby, według naukowców, powodować SLA. Wymienia się tu oprócz SOD-1, TARDBP, ALS2, ALS6 również: Apex, NF-4, NAIP, SMN2, APO E4 i wiele innych (patrz poradnik: poradnik_wer_internet). Mimo, że poczynania naukowców w badaniu SLA przypominają na razie błądzenie w ciemnościach, pamiętajmy, że nie ma jednak innego sposobu, na ustalenie faktów jak sprawdzanie wszystkich możliwości i podążanie za każdym odkrytym chociażby najmniejszym „światełkiem”, które mogłoby cokolwiek rozjaśnić w temacie tej nieuleczalnej choroby.



Badania genetyczne w SLA

Odkrycie i powiązanie z FALS mutacji SOD-1 ma znaczenie nie tylko w poznaniu patogenezy choroby, ale co się z tym wiąże poszukiwaniem możliwych leków oraz diagnostyce. Dzięki tym odkryciom możliwe stały się badania genetyczne, które w pewnym stopniu mogą wykryć możliwość wystąpienia FALS. Z informacji, które udało mi się znaleźć można stwierdzić, że dotychczas wykonuje się jedynie testy wykrywające mutacje w genie SOD-1. Badanie wykonuje się z próbki krwi, trwa około 2-3 miesięcy.

Kiedy zasadne jest wykonanie takiego badania? Według Europejskiej Federacji Towarzystw Neurologicznych (EFNS) badanie należy przeprowadzać tylko w przypadkach z rodzinną historią zachorowania na SLA lub w SALS, które rozwija się charakterystycznie dla mutacji SOD-1 oznaczonej symbolem D90A (patrz: rodzaje_SLA). Możliwe są również tzw. badania przedobjawowe (ang. presymptomatic) - czyli wykonywane u osób, które mają w rodzinie chorego lub chorych na FALS z mutacją SOD-1, ale sami nie mają objawów choroby, w celu sprawdzenia czy są nosicielami wadliwego genu. Wykonuje się je tylko u dorosłych krewnych pierwszego stopnia pokrewieństwa. Decyzja o wykonaniu badań genetycznych w takiej sytuacji jest bardzo indywidualna.

Wynik negatywny niestety wyklucza jedynie mutację SOD-1. Nie daje on żadnej pewności, że nie jest się chorym na SLA lub, że choroba nie wystąpi lub nie zostanie odziedziczona.

Wynik pozytywny natomiast, oznacza identyfikację genetycznej przyczyny choroby u osoby chorej na FALS oraz, że istnieje prawdopodobieństwo przekazania genu potomstwu. Wykrycie w teście mutacji SOD-1 samo w sobie nie może być jednak podstawą diagnozy, a w przypadku badań przedobjawowych, wcale nie musi oznaczać pojawienia się choroby w przyszłości - naukowcy tłumaczą to występowaniem w niektórych przypadkach tzw. niepełnej penetracji genu.

Wykonanie badanie u pacjentów z zdiagnozowanym klinicznie SLA, ale bez historii rodzinnej choroby nie wydaje się słuszne, jako że zaledwie u 2% wszystkich chorych występuje mutacja SOD-1, a jego wynik nie wpłynie w żadnym stopniu na postępowanie medyczne. Należy pamiętać, że zaledwie 10% przypadków SLA jest uwarunkowane genetycznie. Ze względu na to, diagnozowanie opiera się nie na badaniach DNA, lecz na analizie objawów klinicznych w badaniu neurologicznym, badaniu elektromiograficznym i ostatecznie histopatologicznym. [11-13]


WAŻNE!!

W przypadku chęci uzyskania dodatkowych informacji na temat testu genetycznego na SOD-1 lub rozważania możliwości tego badania należy KONIECZNIE zgłosić się do poradni genetycznej i zasięgnąć porady specjalisty. Warto również, przed wykonaniem jakiegokolwiek kroku, porozmawiać na ten temat ze swoim lekarzem prowadzącym.


Odrobina statystyki

Stwardnienie boczne zanikowe jest chorobą bardzo rzadką. Występuje z częstością 2 przypadki na 100.000 osób populacji światowej. Dla porównania częstość występowania innej poważnej choroby neurologicznej stwardnienia rozsianego (SM) waha się w granicach od 30 do 100 zachorowań na 100.000. Pamiętajmy, że zaledwie w 10% SLA jest dziedziczne, czyli możliwe jest przekazanie choroby potomstwu. Wracając więc do statystyk, przypadki rodzinnego SLA występują zaledwie 2 na milion. Jest więc bardzo niewielka, praktycznie zerowa możliwość zachorowania na tę chorobę, nawet jeśli w rodzinie zdarzył się przypadek SLA. Najprawdopodobniej (bo aż w 90%) jest to SLA sporadyczne, które nie jest dziedziczone i nie należy obawiać się zachorowania najbliższych krewnych chorego. [14]



Ewa Zwonik



*nazwa białka - FUS - jest związana z wcześniejszym odkryciem jego roli w pewnym typie nowotworu - mięsaka (łac. sarcoma),


BIBLIOGRAFIA:


1. Poradnik dla Chorych na SLA/MND

http://mnd.pl/materialy/poradnik_wer_internet.pdf

2. Rosen DR. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis Nature 362, 59 - 62 (04 March 1993); www.nature.com/nature/journal

3. SOD1 (copper zinc superoxide dismutase 1) and ALS

http://www.alsa.org/research/article.cfm?id=829

4. Leads for ALS Therapeutics Inhibit Aggregation of Mutant SOD1

http://www.alsa.org/news/article.cfm?id=607

5. Science Overview: TDP-43and its role on ALS

http://www.med.upenn.edu/cndr/TDP43androleonALS.shtml

6. Jemeen Sreedharan, Ian P. Blair, Vineeta B. Tripathi i wsp. TDP-43 Mutations in Familial and Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis

http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/1154584

7. Van Deerlin VM, Leverenz JB, Bekris LM i wsp. TARDBP mutations in amyotrophic lateral sclerosis with TDP-43 neuropathology: a genetic and histopathological analysis.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18396105

8. Tomik B. Etiopatogeneza i klinika stwardnienia bocznego zanikowego.

(artykuł dostępny na stronie Stowarzyszenia)

9. Belzil VV, Valdmanis P N., Dion P. A. i wsp. Mutations in FUS cause FALS and SALS in French and French Canadian populations

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19741216

10. Mutations in FUS Gene are a Cause of Familial ALS

http://www.als-mda.org/research/news/090227als-fus-gene.html

11. Genetic Testing for ALS

http://www.als.ca/_media/docs/Genetic%20Testing%20for%20ALS.pdf

12. Tomik B. Rozpoznawanie i leczenie stwardnienia bocznego zanikowego zgodnie z zaleceniami Europejskiej Federacji Towarzystw Neurologicznych (EFNS) z 2005. Neurol Neurochir Pol 2007; 41, 5: 445-456 (artykuł dostępny na stronie Stowarzyszenia)

13. Amyotrophic Lateral Sclerosis Genetic Testing Basics

http://www.intelihealth.com/IH/ihtIH/EMIH/32193/36577.html

14. Biegusy Stowarzyszenie Chorych na Stwardnienie Rozsiane

http://www.biegusy.zgora.pl/



Komentarze...
SLA
dreamfloorstudio.com        
MND